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進入木葉村與旗木卡卡西等人第一次交戰，并對卡卡西使用月讀，使卡卡西受了嚴重的傷，并刺激盲目對自己報仇的佐助最終導致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，之后使用天照逃出了自來也通靈的大蛤蟆的胃中。

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在風影我愛羅被迪達拉和蝎抓走并封印一尾時為了拖延時間，鼬與卡卡西，漩渦鳴人等人再次交戰，由于不是本體，不久便被鳴人等人擊敗。

鳴人在追蹤佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬對鳴人施展幻術，在幻術中了解了鳴人帶回佐助的決心，遂決定將后事托付給鳴人，同時將帶有止水左眼的烏鴉放入了鳴人體內，準備一旦佐助殺死自己后墮落，企圖對木葉進行報復時必會與鳴人交戰，為了追求力量和永恒的萬花筒，佐助一定會移植自己的萬花筒寫輪眼，到那個時候烏鴉就會出現，對佐助施展別天神·守護木葉，強行改變佐助的意志。

佐助殺死大蛇丸后成立了鷹小隊目的是殺死宇智波鼬。在身患重病，身體瀕臨極限的情況下，鼬與佐助約戰。三日后與佐助交戰，在戰斗中，鼬根本沒有將佐助置于死地的想法，只是為了令佐助擺脫大蛇丸的咒印束縛而做戲要挖其雙目，臨死前他將佐助逼到了極限，在佐助的殺手锏-麒麟放出來后使用須佐能乎成功抵擋了忍術，之后佐助精疲力竭。

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體內的大蛇丸乘機侵占佐助的身體，這正中了鼬的下懷，遂用十拳劍將大蛇丸成功封印，之后用天照燒死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸徹底死亡）。之后微笑著點了下弟弟的額頭，并且請求佐助最后一次原諒他。他是為了向死在自己手中的宇智波族人贖罪和維護宇智波一族最后的名譽而選擇背負一切死在佐助手中，生命的最后，鼬不僅在佐助的眼中設置了轉寫封印天照來防范斑（宇智波帶土）的不良居心，而且微笑著死在了佐助面前，讓佐助達成了開啟萬花筒寫輪眼的條件。

鼬死后，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恒萬花筒寫輪眼。

第四次忍界大戰時期，鼬被藥師兜用“穢土轉生”重新召喚至人世，開戰后和被穢土轉生的長門一起行動。在戰場上與鳴人相遇，借助之前交給鳴人的力量“守護木葉”脫離了穢土轉生的控制，詢問鳴人佐助的動態并安心地把佐助托付給鳴人，并且幫助鳴人和奇拉比封印了長門。他告誡鳴人：“并不是成為火影的人就會被大家所認可，而是被大家所認可的人才能成為火影。”

之后鼬決定親自去阻止穢土轉生，在路上與佐助相遇，被佐助問及關于自己的真相。后來鼬和佐助聯手在洞穴中對抗兜，兄弟羈絆再現。

兜一直在挑撥佐助與鼬之間的關系，希望佐助站到自己這邊來，鼬叫佐助不要聽兜的，并說了最感人肺腑的一句話“不論村子有多么黑暗，有多少矛盾，我都是木葉的宇智波鼬”。

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在戰斗中，鼬向兜施展了與“伊邪那岐”一對的另一個究極瞳術——決定命運的“伊邪那美”，使兜陷入永恒輪回的命運之中，并利用幻術得知了解除穢土轉生的結印方法，因而解除了穢土轉生。在穢土轉生即將解除之際，鼬對佐助說“不論你選擇什么樣的道路，我都一直深愛著你”，之后靈魂升天。

鬼鮫是鼬的搭檔，曉組織成員之一，代號南（南斗），原本是霧隱村的忍者，也是“忍刀七人眾”的一員，有著跟鯊魚相像的面孔、膚色及尖銳的牙齒。擅長使用水遁及手上的異狀大刀“鮫肌”（能吸取查克拉的大刀）進行攻擊。由于體內擁有驚人的查克拉量，被稱為“無尾之尾獸”。最終被邁特凱擊敗，自殺而亡。

鬼鮫：魔鬼鯊魚，長的像魚但也是人類。

“Kisame”另外的意思是一個場景：濃霧大霧凝固在樹葉樹干上，然后凝結成水像雨那樣落下來。用日本漢字寫為“樹雨”。

原為霧隱“忍刀七人眾”的成員之一，有著跟鮫鯊相像的面孔（兩邊的肩膀處也有鯊魚鰓）、膚色及尖銳的牙齒，金色瞳孔?，F為曉之成員，代表“南斗”的“南”字戒指，佩戴在左手無名指上。漩渦鳴人則是以“鯊魚佬”稱呼他。擅長使用水遁以及手上的異狀大刀“鮫肌”（能吸取查克拉的大刀）進行攻擊，體內亦潛藏了驚人的查克拉量，被七人眾其余六名成員稱為“沒有尾巴的尾獸”

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（寧次曾說除了漩渦鳴人外，鬼鮫就是他第二個看見有巨大查克拉的人），實力高強。在曉之中算是很聽從命令的一個，但不曾透漏關于自己的事。

性格特點

沖動，喜歡打殺，他和鼬在木葉中，充分表現出他的暴力傾向。對于鼬，說話隨意不注重禮數（和鼬相比之下），對鼬很關心。

鬼鮫在成為叛忍前，是前任鮫肌主人西瓜山河豚鬼的親信部下，長年以來一直盡責地為霧忍者村執行難以想像的黑暗任務，甚至包括殺死一起執行任務的同伴，避免其落入敵方審問部隊手中防泄漏情報。

干柿鬼鮫的回憶中在霧隱村和幾個隊友任務時，面對木葉的森乃伊比喜的包圍而感到寡不敵眾，他毫不猶豫地把所有的隊友全部殺掉，只是以免隊友落入敵手手里使情報外泄，理由是那些人被抓住一定會經不住拷問，而自己跳崖逃脫。之后他殺死了通敵的西瓜山河豚鬼。面對現身在自己面前的第四代水影，鬼鮫開口道出自己根本只是個虛假的存在的慨嘆。

突然，有個黑影從第四代水影背后出現，并表示能夠將鬼鮫從虛假的痛苦中解救出來，更邀請他成為自己的伙伴。黑影自稱是“宇智波斑”，并用寫輪眼向鬼鮫確認了自己的的身份。鬼鮫對他的“月之眼”計劃感到歡欣和認同而毫不后悔的加入了曉，自己也成為了鮫肌的新主人。