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公元78年(咸寧四年)十一月，晉武帝改任杜預為鎮南大將軍。受命之后，杜預南下襄陽(今湖北襄樊市)接替已經去世的原荊州都督羊祜的職務，為即將開始的滅吳戰爭作戰前準備。

當時，全國尚未統一，西晉王朝只有半壁河山，孫吳政權仍控制著長江中下游以南的地區。不過，孫吳的國力遠比西晉要弱，再加上政局動蕩，很難同西晉抗衡。晉武帝登位以后一直想發動滅吳戰爭，可是西晉朝廷內部的意見并不一致。除羊祜、張華等少數大臣支持晉武帝的想法外，大多數人態度曖昧。朝廷中的一些實力派人物，像賈充、荀勖等則持有不同見解，以致錯過了一些滅掉孫吳的極好的戰機。咸寧四年春天，荊州前線的晉軍主帥羊祜突然病重，一直優柔寡斷的晉武帝有些后悔，想讓羊祜帶病出征，但羊祜很快去世了。臨終前，羊祜向晉武帝舉薦杜預接替自己，認為他完全可以擔此重任。羊祜舉薦杜預，一方面是因為在朝廷內部的爭論中，杜預始終站在羊祜一邊，積極支持滅吳戰爭;另一方則是因為杜預具有卓越的軍事才能。杜預駐守的襄陽是西晉南部邊境荊州的首府。當時，西晉和孫吳各有一個荊州，形成南北對峙的局面。戰爭一開始，杜預的首要任務是奪取孫吳的荊州。

杜預到達荊州后，積極進行軍事部署，同時派兵奇襲西陵。西陵(今湖北宜昌東南)是孫吳的西部邊鎮，戰略位置十分重要。只要晉軍能突破西陵，益州的水師就可以順流而下，馳騁荊州。對于西陵的重要性，孫吳也早有注意。大將陸遜曾指出，西陵是孫吳的西大門，丟掉西陵則整個荊州不保。所以，從陸遜到他的兒子陸抗，從沒有放松過對西陵的控制。但杜預發現自陸抗死后，吳主孫皓逐漸削減了這里的兵力。只是駐守在這里的總督是孫吳的名將張政;不除張政，西陵很可能成為未來戰爭中晉軍前進途中的巨大障礙。于是，杜預實施了一條借刀殺人之計。他從軍隊中挑選了一批精壯的將士，突然偷襲張政。張政雖然對杜預的到來有所警惕，但萬萬沒有想到，他一到任就來偷襲，由于沒有準備吃了敗仗。張政害怕孫皓懲罰他，沒有如實報告情況。杜預早了解孫皓生性多疑，對臣下不很信任，故意把在西陵抓到的俘虜送到孫吳的首都建鄴。孫皓果然中計，氣急敗壞地召回張政，任命武昌監劉憲接替他的職務。在大戰之前，敵人將帥移易，軍心動蕩，這就為晉軍的勝利創造了有利的條件。公元79年(咸寧五年)八月，杜預準備就緒后，上書晉武帝請求開戰。

這時，駐守在揚州前線的晉軍主帥王渾上表聲稱孫吳要發傾國之兵攻打晉朝。反對派乘機說三道四，弄得晉武帝對杜預的請戰遲疑不決，最后竟同意將滅吳的計劃推遲到下一年。

杜預得知晉武帝變卦，非常著急。他再一次上書，陳述自己的見解。他說，孫吳的兵力相當緊張，只能集中力量保住夏口以東，連西線也無力增援。杜預婉轉地批評晉武帝聽信謠言，放棄滅吳大計，實際上是縱敵養患，給敵人喘息的機會。他認為，滅吳戰爭勝券穩操，即使沒有成功，也不會損失什么。對于杜預的上書，晉武帝仍然遲遲不置可否。杜預又急又氣，第三次上書請求立即開戰。他憤怒地批評反對派既不顧國家利益，又怕別人立功的陰暗心理和可恥行徑。杜預還向晉武帝指出，由于我們要攻打東吳的消息已經泄露，東吳可能要采取對策，那必將給我們滅亡東吳的戰爭帶來許多新的困難。當杜預的這次上書被人送到晉武帝那里的時候，大臣張華正在陪晉武帝下棋。張華立即推開棋盤，勸晉武帝不要再優柔寡斷了，懇求他采納杜預的建議。這時候，賈充、荀勖等人又出來大唱反調。大臣山濤竟然強詞奪理地說:“外寧必有內憂。留下個東吳，可以避免內亂，說不定是件大好事呢!由于杜預的幾次上書，把攻打孫吳的形勢剖析得一清二楚，晉武帝終于下定決心，立即發兵攻打孫吳。

公元79年(咸寧五年)十一月，晉武帝調集大軍二十多萬，兵分六路，水陸齊進，大舉進攻東吳。杜預在這次戰爭中并沒有擔任主帥，晉武帝只是任命他為西線指揮，具體任務是取江陵、占荊州，并且在荊州地區負責調遣益州刺史王浚的水師。

公元80年(太康元年)正月，杜預命令他的軍隊包圍江陵。江陵城防堅固，易守難攻。杜預不想在這里消耗時間和兵力，對它只是圍而不殲。在切斷了江陵和外部的聯系之后，他立即調動一部分兵力向西進攻，奪取沿江的一些城池。一個漆黑的夜晚，杜預派遣幾名得力的將領率領八百名精壯的士卒去偷襲江南的樂鄉。這支部隊在夜幕的掩護之下，神不知鬼不覺地渡過長江。他們按照主帥的計謀，一方面在山上到處火，樹立旗幟，虛張聲勢;一方面分兵襲擊樂鄉附近的各個要害地區。這樣一來，把樂鄉城里的吳軍都督孫歆嚇得坐臥不安，各處的吳軍也人心惶惶，不敢隨意行動。接著，杜預的這支人馬就埋伏在樂鄉城外，等待時機攻城。正巧，這時候有一支吳軍從江岸返回樂鄉;杜預的將士就喬裝打扮，混雜在吳軍的隊伍里溜進城里，活捉了吳軍都督孫歆。杜預設計巧取樂鄉，使部下將士十分欽佩。他們都說:“主帥用計謀打仗，真是以一當萬啊!“

在掃清江陵的外圍之后，杜預很快拿下江陵，占據荊州。接著杜預揮師東進，配合其他地區各路晉軍攻打孫吳的都城建鄴。有人對連續進軍產生了畏難情緒，在一次軍事會議上提出，天氣轉熱，雨水增多，北方士兵不服水土容易感染疾疫，應該等到冬天再繼續進軍。杜預不以為然，分析整個戰爭形勢說:“現在我們接連取勝，士氣大振，正需要一鼓作氣。打仗好比劈竹子，只要劈開幾節，底下就會迎刃而解了。“杜預的意見終于為大家所接受，以后戰爭的形勢正象杜預所預言的那樣發展著。

在向東進的同時，杜預還分兵南下，攻占了交州、廣州地區，也就是現在廣西、廣東一帶。整個滅吳一役，杜預功勛卓著，共斬殺、俘虜孫吳都督、監軍一類的高級官吏十四人，牙門、郡守一類的中級官吏多達一百二十人。

杜預本人，幾乎沒有什么武藝。《晉書》本傳講，他連騎馬都不會，射箭的技術也很糟糕。但每有軍事活動，朝廷都要召他參謀規劃。他知彼知己，善于同敵人斗智。在滅吳戰爭中，吳人最恨杜預，主要是因為他善于用兵，常常給敵人以致命打擊。杜預有大脖子病，東吳人就給狗脖子上戴個水瓢，看見長包的樹，寫上“杜預頸“，然后砍掉，借以發泄對杜預的仇恨。

杜預心胸寬闊，遇事能夠顧全大局。益州刺史王浚是位七十多歲的老將，多年來一直在益州建造戰船、培訓水軍，為戰爭做準備工作。戰爭開始以后，他統率水軍沿江而下，所向披靡。到達荊州界內，王浚需受杜預指揮調遣。但是，杜預十分尊重他，沒有利用自己職務給對方制造任何困難。杜預還向王浚表示，水軍可以根據戰爭的發展，自行指揮，并建議他盡量減少耽擱，直下建鄴，建立曠世之功。杜預的態度與益州水軍率先攻占建業有著重要的關系。這也同王浚在長江下游的遭遇，成了鮮明的對照。在那里，指揮調遣水軍的王渾，怕王浚奪得頭功，對他百般刁難。就在王浚排除種種干擾占領建業、俘獲吳主孫皓之后，王渾還在攻擊陷害他。和王渾相比，杜預的人品受到了人們的推崇。

西晉滅亡孫吳的戰爭是中國歷史上一次重要的戰爭。它結束了漢末、三國以來分裂割據的狀態，使中國重歸一統。它也是魏晉南北朝四百年間唯一成功的一次統一戰爭。杜預在這次戰爭中顯示了卓越的軍事才能，功績是非常突出的。

西晉滅吳、統一全國后，杜預因功受封當陽縣侯，增食邑至九千六百戶，又封兒子杜耽為亭侯，邑千戶，更賜八千匹絹，杜預繼續鎮守襄陽。他反對天下安定了就要廢棄軍備的觀，在任職期間，始終沒有放松部隊的訓練。杜預把荊州軍隊的防衛重集中到了對付當地少數民族方面。

在荊州，杜預興建了一些水利工程。其中，在整修前代河渠的基礎上，他引滍水、淯水兩江之水入田，使一萬余頃農田受益。為了使屯田和普通民田均能得到灌溉，杜預又把水渠按照地段標上界石。杜預開鑿了從揚口到巴陵的運河一萬余里，使夏水和沅、湘兩水直接溝通，既解決了長江的排洪問題，又改善了荊州南北間的漕運。杜預的政績，受到了當地人民的贊揚，老百姓稱他為“杜父“，并歌頌說:“后世無叛由杜翁，孰識智名與勇功。“但是，杜預卻不得不提防京城中的權貴對他的陷害。每年杜預都要大量送禮賄賂他們。他曾對別人說，這樣作不是企圖通過他們得到什么好處，只是希望權貴不要加害于他。

公元85年一月(太康五年閏十二月)，杜預被征調到中央政府任司隸校尉，途中行至鄧縣，突然病故，終年六十三歲，司馬炎甚為哀悼，追贈征南大將軍、開府儀同三司，謚成侯。

《藝文類聚》及《太平廣記》載有一事，指杜預為荊州刺史，鎮守襄陽時，曾在居所內大醉獨嘔，被一小吏看到其化身為一條大蛇。

(本章完)