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此后，楊素屢立戰(zhàn)功，北齊滅亡后，加上開府，改封成安縣公，邑千五百戶，賜以粟帛、奴婢、雜畜。北周建德六年(577年)十月，陳宣帝陳頊聞北周滅北齊，遂派名將吳明徹率軍北伐。吳明徹軍至北周呂梁(江蘇徐州東南)，擊敗徐州總管梁士彥，進圍彭城(今江蘇徐州)。北周建德七年(578年)二月，楊素隨上大將軍王軌大破陳軍，俘主將吳明徹。楊素遂治東楚州事。其弟楊慎被封為義安侯。陳將樊毅筑城于泗口，楊素將其擊走之，并將所筑之城全部毀壞。北周宣政元年(578年)六月，周武帝去世，周宣帝繼位，楊素襲父爵臨貞縣公，并以其弟楊約為安成公。北周大象元年(579年)，楊素隨上柱國韋孝寬攻南陳淮南，率軍攻克盱眙(江蘇盱眙東北)、鐘離(安徽鳳陽東北)。

楊堅專權(quán)時，楊素知楊堅甚得眾心，且有稱帝之意，遂主動投到楊堅門下，與其交好。楊堅也知楊素之才，對其也非常器重，不久便以楊素為汴州刺史。后為行軍總管參加過討伐尉遲迥，不久任大將軍，領(lǐng)河內(nèi)兵打敗宇文胄軍，斬宇文胄。因功遷徐州總管，進位柱國，封清河郡公，邑二千戶。其弟楊岳也被封為臨貞公。楊堅登基后，楊素任上柱國，并參與了隋朝法律的修定。開皇四年(584年)，拜御史大夫。由于其妻鄭氏是個悍婦，楊素一次與其吵架說了一句：“我若作天子，卿定不堪為皇后”。結(jié)果被其妻告發(fā)，楊素因此獲罪，并被免官。好在楊堅一直準(zhǔn)備滅亡陳朝，統(tǒng)一中國，楊素曾數(shù)次獻伐陳之策，此次被免官后，楊素再次獻伐陳之策。開皇五年(585年)十月，知楊素才能的楊堅讓他擔(dān)任信州總管，經(jīng)略長江上游，后為行軍元帥與楊廣南征滅陳。楊素率領(lǐng)水軍在長江上游打的南陳將領(lǐng)心驚膽戰(zhàn)，他率領(lǐng)的水軍氣勢宏大，大小戰(zhàn)船鋪滿了整了江面，旌旗盔甲在陽光下鮮艷耀眼。而楊素本人端坐在平乘大船之上，容貌體魄雄健魁偉的他讓南陳將領(lǐng)望而生畏，都說：“清河公就是長江之神啊！”平陳后因功封爵越國公，以其子楊玄感為儀同，楊玄獎為清河郡公。賜物萬段，粟萬石，加以金寶，又賜陳后主妹及女妓十四人。后又接替去了并州的楊廣任內(nèi)史令成為宰相之一。

受命平叛的楊素因軍情緊急沒有等在并州回來的楊廣便先行出發(fā)，率軍由楊子津(江蘇揚州南)渡江，首先擊破叛軍朱莫問(自稱南徐州刺史)于京口(江蘇鎮(zhèn)江)。繼而擊敗晉陵(江蘇常州)顧世興，顧世興率其都督鮑遷等再戰(zhàn)，楊素擊破之，俘鮑遷以下3000余人。又進擊無錫葉略，平之。時沈玄儈、沈杰等等正圍攻蘇州，刺史皇甫績屢戰(zhàn)不利，楊素軍趕到將其擊敗，沈玄儈逃至南沙人陸孟孫處，楊素進擊陸孟孫于松江，大破之，生擒陸孟孫、沈玄儈。黟、歙叛軍沈雪、沈能據(jù)柵自守，又攻拔之。高智慧(自稱東揚州刺史)率部據(jù)守浙江(錢塘江)東岸營壘，屯據(jù)要害，周圍百余里，船艦千艘，遮蓋江面，鼓噪而進。總管來護兒建議：“吳人累銳，利在舟楫。必死之賊，難與爭鋒。公且嚴陣以待之，勿與接刃，請假奇兵數(shù)千，潛度江，掩破其壁，使退無所歸，進不得戰(zhàn)，此韓信破趙之策也”。楊素納其言，并命其率輕型戰(zhàn)船數(shù)百艘，偷渡浙江，以奇兵突襲，并焚燒高智慧后方營壘，使其恐懼不安；楊素則乘機率軍從正面突擊，大敗高智慧軍。爾后，楊素派行軍總管史萬歲率軍2000人進攻婺州，自率主力由海道追擊逃入海中的高智慧，直趨溫州。高智慧來戰(zhàn)，楊素將其擊敗，俘數(shù)千人。而后又平定蔡道人、汪文進。楊素在溫州擊敗沈孝徹后，便由陸路轉(zhuǎn)向天臺、臨海(今屬浙江)，繼續(xù)追擊反隋散兵，前后戰(zhàn)斗達100多次。高智慧退守閩、越。

楊素帶兵叛亂，一路勢如破竹，但是楊堅征召的兒子楊廣卻還沒有到江南，于是楊堅擔(dān)心楊素久在江南領(lǐng)兵對朝廷不利便以楊素久戰(zhàn)于外，馳召還京，慰問備至，賞赍更厚，當(dāng)時賜彩物三千段，并加封其子玄感為上開府。這江南叛亂剛剛平的差不多的時候楊堅就急急召還統(tǒng)兵的楊素，就是因為兒子不在他不放心軍隊掌握在別人的手里。

楊素知道皇帝的心思，所以聞?wù)偌礆w，表示并無異心，而后仍以余寇未靖，請再出師。楊堅看到他見詔即回并無不忠之心，且兒子楊廣已經(jīng)到了江南。便下詔給返京途中的楊素剿說：“朕憂勞百姓，日旰忘食，一物失所，情深納隍。江外狂狡，妄構(gòu)妖逆，雖經(jīng)殄除，民未安堵。猶有賊首兇魁，逃亡山洞，恐其聚結(jié)，重擾蒼生。內(nèi)史令、上柱國、越國公素，識達古今，經(jīng)謀長遠，比曾推轂，舊著威名，宜任以大兵，總為元帥，宣布朝風(fēng)，振揚威武，擒剪叛亡，慰勞黎庶。軍民事務(wù)，一以委之”。

于是楊素繼續(xù)率軍由會稽走海道向泉州追擊。時泉州人王國慶為南安豪族，殺刺史劉弘，據(jù)州為亂，各處逃亡的叛軍皆附于他。王國慶自以為海路險阻，而隋軍多為北方人，不習(xí)海戰(zhàn)，遂不設(shè)防。楊素率水師從海道掩至，王國慶大驚，棄州逃跑，其眾或入海島，或守溪洞。于是楊素分遣諸將，水、陸分進追捕。并派人密勸王國慶：“爾之罪狀，計不容誅。唯有斬送智慧，可以塞責(zé)”。王國慶為了保命于是抓獲投靠自己的高智慧，送交隋軍，楊素將其斬首，余眾全部投降。

而剛從并州回到長安后又馬不停蹄趕往江南的楊廣看到楊素快速進軍，便立即派大將郭衍“領(lǐng)精銳萬人先屯京口”，然后向西進兵皖南“黟，歙諸洞”，盡滅叛軍；再者讓自己晉王府參軍段達也率軍一萬進攻方、滁二州，又破汪文進于宣州，有力地配合了楊素的軍事行動。

雖然對于楊廣做皇帝以前的一些事情史書有意忽略而沒有很詳細的記載，但是在楊廣再次以皇子的身份下江南的表現(xiàn)依然能從一些事件中看到。楊廣到了揚州后沒有像楊素一樣直接帶領(lǐng)大軍把叛亂者鎮(zhèn)壓，然而他還是以他特有的攻心戰(zhàn)術(shù)成功地招撫了大批叛這。如吳郡世族陸知命，在三吳地區(qū)人望極高，楊廣親自延請他出面曉諭叛者，使十七城叛者納城迎降。

當(dāng)時出身于番禺越族首領(lǐng)世家、原南陳王勇部將的王仲宣見江南盡亂，便聯(lián)絡(luò)瀧州土著大酋長、羅州剌史陳佛智反隋。蒼梧的陳坦、岡州的馮岑翁、梁化的鄧馬頭、藤州的李光略、羅州的龐靖等地方酋長也紛紛響應(yīng)。王仲宣叛軍勢力大，來勢兇猛，兵圍廣州城，又進兵扼守衡嶺。隋將韋洸出戰(zhàn)，中矢盡糧絕。在這危急關(guān)頭，在當(dāng)?shù)赜兄绺咄馁蛉送ι矶觯杆侔l(fā)兵解救廣州之危。她派遣孫子馮暄率兵前往救援，但馮暄偏向起義的隊伍，下不了手，遲遲不愿發(fā)兵。冼夫人知道了這個情況后，勃然大怒！她馬上逮捕了馮暄，把他關(guān)押在州府監(jiān)獄里。夫人與馮暄雖是祖孫關(guān)系，但在冼夫人的心中，卻是國家利益高于個人利益，危急關(guān)頭，國事為重，沒滲進一點私情面子。夫人關(guān)押了馮暄后，即改派另一孫子馮盎率師討伐逆黨陳佛智。馮盎率師到廣州城下，與駐守廣州的官兵里應(yīng)外合，迅速出擊，把陳佛智斬于馬下。然后，馮盎又揮兵至南海，與隋朝大將鹿愿的援軍會師，共同追擊王仲宣，獲得大捷，勝利而歸。

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