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靈帝得了重病，下詔拜董卓為并州牧，其下屬軍隊轉交給皇甫嵩。這是當時天下第四個州牧，可見地位崇高，董卓接受任命，但是不肯交出軍隊，上書辯解道：“我掌兵十年，士兵上下和我關系太好了，都要為我賣命，我乞求帶這幫士兵去并州，效力邊垂”。

董卓將廢立之事匯報給太傅袁隗，袁隗同意。袁紹因此棄官逃亡至冀州勃海郡。

八月三十日，董卓在朝會上提出廢立之事，并以霍光事為例，自比田延年（誰反對就立刻處死），滿朝文武只有尚書盧植站出來抗辯，董卓被頂撞得無言以對，氣得罷會。后來董卓還想尋找機會殺害盧植，但被蔡邕、彭伯（或作：彭伯群）勸阻，盧植則棄官逃亡。

九月一日，在崇德前殿，尚書丁宮主持廢立儀式，太傅袁隗將劉辯扶下皇座，解除玉璽印綬轉交給劉協，然后扶劉協正式登基，是為“獻帝”。

緊接著，董卓讓尚書宣讀策文，并彈劾何太后害死董太皇太后的罪責，將其罷免，遷入永安宮。

九月三日，何太后被毒殺身亡。董卓不允許朝廷為何太后舉辦喪禮，而是讓劉協到雒陽城內奉常亭表示哀悼，公卿大臣們穿白衣上朝三天。

董卓由司空改任太尉，兼領前將軍，加節，賜斧鉞、虎賁，更封郿侯。

九月末，董卓聯合司徒黃琬、司空楊彪一同攜帶鈇锧到朝堂上書，要求為建寧元年（168年）九月政變時被政治定性（誣陷）為叛賊的陳蕃、竇武以及次年（169年）在“第二次黨錮”中被捕遇害的眾多黨人平反。劉協（袁隗）準奏，恢復陳蕃等人的爵位，并提拔他們的子孫為官。

董卓又封自己的母親為“池陽君”，好用刑法立威。侍御史擾龍宗拜見董卓時忘了解除佩劍，董卓借題發揮，下令將其活活打死；又指使人將何太后的母親舞陽君殺害，甚至將何苗的遺體從墳墓中挖出來**扔在園林之中。大司農周忠的兒子周暉聽說雒陽變故，故至雒陽，董卓非常厭惡他，派兵將其劫殺。

張揚、曹操、衛茲等人都在地方招兵買馬，試圖對抗董卓執政，東郡太守橋瑁甚至偽造三公文書散發到各地州郡**，陳述董卓罪惡，呼吁各地起兵反董，恢復劉辯的帝位。

初平元年（190年）正月十二日，董卓使弘農王郎中令李儒毒殺劉辯，以斷絕橋瑁等反董聯軍的政治企圖。

關東各州郡**官員推舉袁紹為盟主，領車騎將軍，討伐董卓。反董勢力分為三處：酸棗聯軍為兗州、豫州兩路人馬；河內聯軍為冀州人馬；魯陽聯軍為荊州人馬。

董卓派李傕前來勸降孫堅，被孫堅嚴詞拒絕。孫堅率軍抵達大谷關，距離雒陽九十里地。董卓親自率軍與其交戰，敗走長安，孫堅得以入雒陽。董卓留下牛輔、李傕、郭汜、張濟、董越等人布放在三輔各地，阻擋孫堅繼續西進。

司徒王允亦有心刺董，他說服了董卓的義子呂布。

初平三年（190年）四月二十三日清晨，董卓乘車前往皇宮計劃參加皇帝的慶祝會，呂布隨從護衛。當董卓車隊行至北掖門外時，李肅等人持長戟沖出，刺向董卓，董卓朝服內穿鎧甲，所以未傷及要害，而李肅刺傷董卓手臂，并將其刺下車來，董卓疾呼：“呂布何在？！”這時候呂布不慌不忙的掏出準備好的詔書，喊道：“有詔討賊臣！”直到此時，董卓才發現呂布背叛了自己，大罵呂布：“庸狗敢如是邪！”呂布則率眾人上前將董卓當場斬殺。太師府主薄田景及仆人上前抱住董卓的尸體，呂布又將他們殺死，殺了這三人之后，在場其他的人都不敢動了。

隨后，王允立刻讓信使往各**部門送達赦免詔書。董卓的死訊傳出，士兵們都高呼萬歲，百姓在路上載歌載舞，很多人把珠寶去換成酒肉來慶祝。

董卓一生殘暴，滿懷私欲和野心。他從隴西發跡到率軍進京操縱中央政權，始終考慮和盤算的是如何滿足私欲和野心。為了達到目的，董卓不擇手段玩弄權術，踐踏法律，破壞經濟，殘害人民，他的種種倒行逆施，造成了東漢末年政權的極度混亂，給國家和社會的穩定帶來了巨大的破壞。東漢政權日趨衰敗、最終傾覆，雖然是由多種復雜因素所致，但是，董卓無疑加速和促進了東漢政權的滅亡。