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東漢朝廷惶恐不安，馬上采取鎮(zhèn)壓措施，首先，漢靈帝命令各州郡在雒陽(yáng)外圍的八個(gè)關(guān)隘——函谷、太谷、廣成、伊闕、轘轅、旋門(mén)、孟津、小平津設(shè)置都尉，布防護(hù)衛(wèi)；接著，便任命何進(jìn)為大將軍，率左、右羽林軍屯駐都亭；朝廷還采納了皇甫嵩和中常侍呂強(qiáng)的建議，解除黨禁，赦免天下黨人，拿出宮中藏錢(qián)和西園廄馬賜給將士；另外，漢靈帝起用盧植為北中郎將，皇甫嵩為左中郎將、朱儁為右中郎將，各持節(jié)，調(diào)發(fā)全國(guó)精兵分擊黃巾義軍。

皇甫嵩與朱儁調(diào)發(fā)五校三河騎兵，同時(shí)招募精壯之士，共計(jì)四萬(wàn)多人，皇甫嵩率領(lǐng)其中一部，共同鎮(zhèn)壓起義軍。

因?yàn)橹靸y先與黃巾軍波才部作戰(zhàn)失敗，皇甫嵩只能退守長(zhǎng)社，波才率大兵包圍城，當(dāng)時(shí)，城中兵少，眾寡懸殊，軍中震恐，所以皇甫嵩親自出馬安慰部下，并且認(rèn)為“用兵有奇變，而不在兵數(shù)量多少。現(xiàn)在賊人依草結(jié)營(yíng)，容易因風(fēng)起火。如果乘黑夜放火焚燒，他們一定驚恐散亂，我出兵攻擊，四面合圍，田單守即墨用火牛攻燕而獲勝的功勞就可以實(shí)現(xiàn)。”

天遂人愿，當(dāng)晚大風(fēng)驟起，皇甫嵩便命令將士扎好火把登上城墻，先派精銳潛出圍外，縱火大呼，然后城上點(diǎn)燃火把，與之呼應(yīng)，因此皇甫嵩借此聲勢(shì)，鳴鼓沖出，而黃巾義軍缺乏戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)，驚慌散亂，被迫后撤，這時(shí)時(shí)任騎都尉的曹操也奉命趕來(lái)，于是皇甫嵩、曹操、朱儁合兵，乘勝追擊，黃巾義軍頑強(qiáng)抵抗，數(shù)萬(wàn)人戰(zhàn)死，皇甫嵩則被封為都鄉(xiāng)侯。

接著，皇甫嵩又和朱儁一起乘勝鎮(zhèn)壓了汝南、陳國(guó)地區(qū)的黃巾軍，并追擊波才、進(jìn)攻彭脫，連連取勝，平定了三郡之地。

八月，皇甫嵩在蒼亭擊敗黃巾卜已部，擒獲卜已，屠殺七千多人，這時(shí)的張角占據(jù)廣宗，控制河北腹地，盧植為宦官所誣而被召回，繼任的董卓又被張角擊敗，于是朝廷下詔命皇甫嵩率兵進(jìn)擊，就在這緊要關(guān)頭，張角突然病死，張梁擔(dān)起守衛(wèi)廣宗的重任，皇甫嵩攻城是因張梁集中了精銳部隊(duì)，所以未能得逞，便閉營(yíng)休兵，以觀其變，等到張梁被迷惑，放松了警惕。皇甫嵩立即乘夜調(diào)兵，雞鳴時(shí)分沖入其陣，黃巾軍倉(cāng)促應(yīng)戰(zhàn)，張梁戰(zhàn)死，陣亡三萬(wàn)多人，但是投河而死的有五萬(wàn)多人，而皇甫嵩焚燒黃巾輜重車(chē)三萬(wàn)多輛，將張角“剖棺戳尸，傳首京師”。

十一月，皇甫嵩又與巨鹿太守馮翊，攻克下曲陽(yáng)，殺死張寶，斬殺俘虜十余萬(wàn)人，皇甫嵩將十萬(wàn)人的尸骨筑成了“京觀”，因?yàn)榛矢︶缘墓?jī)，朝廷任皇甫嵩為左車(chē)騎將軍，領(lǐng)冀州牧，并晉封皇甫嵩為槐里侯，食槐里、美陽(yáng)兩縣的租稅，食邑共八千戶(hù)。

同年，湟中胡人北宮伯玉和先零羌起事，共擁邊章、韓遂為帥，攻殺護(hù)羌校尉泠徵、金城太守陳懿，并且在公元185年，北宮伯玉等入侵三輔地區(qū)，朝廷詔令皇甫嵩回鎮(zhèn)長(zhǎng)安，保衛(wèi)皇家園陵。

當(dāng)初皇甫嵩征討張角時(shí)，途經(jīng)鄴地，發(fā)現(xiàn)中常侍趙忠在當(dāng)?shù)氐淖≌^(guò)了相關(guān)規(guī)定，便上奏皇帝予以沒(méi)收，另外，中常侍張讓當(dāng)時(shí)向皇甫嵩索要五千萬(wàn)錢(qián)，皇甫嵩自然是不會(huì)給的，于是趙忠和張讓就聯(lián)起手來(lái)，劾奏皇甫嵩連戰(zhàn)無(wú)功，耗費(fèi)錢(qián)糧，因此靈帝聽(tīng)信讒言，召回皇甫嵩，收回他的左車(chē)騎將軍印綬，削奪封戶(hù)六千，改封都鄉(xiāng)侯，食邑二千戶(hù)。

公元188年十一月，涼州人王國(guó)包圍陳倉(cāng)，在此用人之際，漢靈帝又任命皇甫嵩為左將軍，督領(lǐng)前將軍董卓，各率兩萬(wàn)士兵拒敵，董卓提出迅速進(jìn)赴陳倉(cāng)，認(rèn)為“聰明人不失時(shí)機(jī)，勇敢的人不遲疑。現(xiàn)在救，城就可以保全；不救，城就會(huì)破滅。保全或破滅的形勢(shì)就在此時(shí)。”

皇甫嵩卻認(rèn)為“百戰(zhàn)百勝，不如不戰(zhàn)而屈人之兵。”，拒絕了董卓的提議。

于是在公元189年，王國(guó)圍攻陳倉(cāng)從冬到春，已有八十多天，但由于城堅(jiān)守固，最后也未能攻下，部眾都疲勞不堪，只好解圍撤退，而這時(shí)皇甫嵩立即起兵追擊，董卓這時(shí)又勸阻道，“兵法上說(shuō)，被擊敗的敵人，不要追趕，撤回去的部隊(duì)，不要逼迫。現(xiàn)在，我們追擊王國(guó)，是逼迫撤回的部隊(duì)，是追擊被打敗的敵人，被圍困的野獸，還要掙扎，蜂蠆有毒，何況這么多人呢！”

而皇甫嵩則說(shuō)：“以前我不進(jìn)擊，是躲避他的銳氣，現(xiàn)在進(jìn)擊，是等到敵人衰弱的時(shí)候。我們進(jìn)擊的是疲敝的敵人，不是撤回去的部隊(duì)。王國(guó)的部隊(duì)，準(zhǔn)備逃走，沒(méi)有斗志。用堂堂之陣，進(jìn)擊潰亂之師，這不是叫做追窮寇。”

說(shuō)完，皇甫嵩便獨(dú)自率兵追擊，而命董卓殿后，皇甫嵩連戰(zhàn)連捷，大破王國(guó)的部眾，斬殺一萬(wàn)多人，董卓因此又慚愧又遺憾，愈加忌恨皇甫嵩。

公元189年，靈帝病重，便任命董卓為并州牧，讓他把部隊(duì)交給皇甫嵩統(tǒng)領(lǐng)，而董卓不肯奉命，畢竟董卓也知道在這亂世，兵權(quán)才是最重要的，所以皇甫嵩的侄兒皇甫酈認(rèn)為董卓逆命懷奸，罪在不赦，力勸皇甫嵩興兵討伐，而皇甫嵩則是直接將此事上奏，朝廷因此責(zé)備董卓，董卓對(duì)皇甫嵩更增怨恨。

公元190年，董卓亂洛陽(yáng)后，為防后院起火，征京兆尹蓋勛為議郎，皇甫嵩當(dāng)時(shí)統(tǒng)兵三萬(wàn)駐扎在扶風(fēng)郡，于是蓋勛秘密與皇甫嵩商議討伐董卓，但董卓同時(shí)也召皇甫嵩為城門(mén)校尉，想要尋找機(jī)會(huì)將他殺掉。

當(dāng)皇甫嵩應(yīng)召將行，長(zhǎng)史梁衍勸他起兵抗拒董卓，與袁紹呼應(yīng)，皇甫嵩不聽(tīng)，蓋勛因自己兵弱不能獨(dú)立，也回到洛陽(yáng)，皇甫嵩一到，主管官員便秉承董卓之意，上奏朝廷，將他交付審判，想把他殺掉。

皇甫嵩的兒子皇甫堅(jiān)壽跟董卓有交情，從長(zhǎng)安跑到洛陽(yáng)，投奔董卓，董卓正擺設(shè)酒宴，大會(huì)賓朋，皇甫堅(jiān)壽便搶步向前，與他辯理，且責(zé)以大義，叩頭落，在座的賓客深受感動(dòng)，紛紛替皇甫嵩求情。董卓這才離席而起，拉皇甫堅(jiān)壽和自己同坐，并派人釋放皇甫嵩，任命他為議郎。后又升任御史中丞。

等到董卓被殺后，朝廷便任命皇甫嵩為征西將軍，屠滅董卓宗族，這時(shí)曾有人向司徒王允建議派皇甫嵩統(tǒng)領(lǐng)董卓的舊部，并留駐陜縣進(jìn)行安撫，結(jié)果王允拒絕此議，不久之后就出現(xiàn)了李傕郭汜亂政，皇甫嵩又改任車(chē)騎將軍，同年八月，升任太尉。十二月，因流星出現(xiàn)而被罷免，此后，皇甫嵩又任光祿大夫、太常等職，直到公元195年，皇甫嵩病逝，朝廷贈(zèng)以驃騎將軍印綬。